水立方彩票|水立方彩票

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

多地积极恢复和扩大消费，“熟悉的烟火气回来了”******

　　原标题：多地积极恢复和扩大消费 “熟悉的烟火气回来了”(经济新方位·大力提振市场信心)

　　中央经济工作会议强调，要把恢复和扩大消费摆在优先位置。

　　元旦假期，商务部重点监测零售企业的粮油食品、饮料、日用品销售额同比分别增长11.3%、10.2%、2.6%；据商务大数据监测，“2023全国网上年货节”前5天网络零售额达2080亿元，比上届同期增长4.7%……近期，各地商业和餐饮行业积极复工复产，群众生产生活逐渐有序回归正常。

　　近日，本报记者在多地采访消费市场恢复情况。“熟悉的烟火气回来了”，成为许多商家与消费者的共同感受。

　　北京

　　消费季亮点纷呈

　　近期，北京市不少商圈客流迅速回升。作为北京美食地标的簋街，多家餐馆烟火旺盛，这条全长1472米的美食街已有90多户商家恢复营业，一些餐厅恢复24小时营业。数据显示，北京线下餐饮、酒吧、KTV等消费业态正逐步回归常态。

　　与此同时，北京居民在出游、休闲娱乐等方面消费潜力也不断释放。“周末带孩子去了趟环球影城，从入口处就开始排队，人很多！”北京居民彭女士说，不少项目排队在一小时以上。美团数据显示，北京环球度假区近期门票订单量周环比增长68%，较去年同期增长近三成。

　　北京各大雪场最近出现了北京冬奥会、冬残奥会之后的新一轮火热场景。在延庆奥林匹克园区，滑雪爱好者们从山顶呼啸而下。“早就想来滑一滑‘奥运赛道’了。”滑雪爱好者李女士说。除了赛道，该园区同步开放的国家雪车雪橇中心“雪游龙”、冬奥村度假酒店也吸引了众多游客。

　　位于延庆区香营乡后所屯村的民宿“风拾光居”已恢复营业，民宿负责人吕和利告诉记者：“元旦假期3天，天天客满，春节期间的客房现在也预订一空。”数据显示，元旦假期，延庆区共接待游客12.9万人次，实现旅游收入1900万元。“春节快到了，相信会有更多游客选择住民宿，体验乡村休闲生活和红火春节气氛。”延庆龙源里民宿负责人訾运卿表示。

　　记者从北京市商务局了解到，北京各级商务部门和商业服务业企业有序推进复工复产，多措并举丰富商品和服务供给。北京消费季全域联动、亮点纷呈，60余个商圈、千余家品牌开展年味特色促销，东城区、大兴区、延庆区等发放百万消费券实在惠民。元旦假期，北京市商务局重点监测的百货、超市、专业专卖店、餐饮和电商等业态企业实现销售额35.3亿元，恢复至2022年同期的83.8%。

　　广州

　　大型促消费活动添动力

　　“看电影，逛街，再吃晚饭……”广州居民李女士和家人来到正佳广场消费。“这是我们两个月以来第一次堂食，比我想象的热闹多了。”李女士说。据订餐平台统计，元旦假期，广州堂食线上交易额环比前一周增长121%。

　　近日，广州市陆续推出多个大型促消费活动，政府搭台、商家唱戏，吸引居民回归线下消费。新近启动的广州国际购物节，将持续至1月底。

　　“我们相信，购物节活动将进一步扩大消费需求，提振市场信心。”正佳广场负责人表示。

　　记者了解到，购物节期间，广州市将持续开展“羊城欢乐购”政府消费券发放、家电“以旧换新”等活动。各区推出丰富多彩的促消费举措，例如荔湾区开展欢乐购主题展销，组织区内优质企业集中展示商品，举办新春醒狮表演、换装巡游、游戏游园等活动；海珠区开展“百企暖冬”消费节，组织线上线下平台开展让利活动，超过100家企业参与……

　　据悉，广州还推出了时尚消费节、国际美食节、网上年货节等大型促消费活动。广州市商务局相关负责人表示，各项活动将进一步发挥流量牵引作用，为消费复苏积蓄新动能、增添新动力。

　　重庆

　　发放消费券、惠企补贴

　　冬日夜晚，重庆市南岸区南滨路灯光亮起，一顶顶五颜六色的帐篷依次排开，摊位前围满逛“夜市”的人。“每个摊位都很有意思，这是刚才买的零食。”重庆居民小赵告诉记者。

　　“您对哪款车型感兴趣？目前我们有优惠活动。”重庆两江新区长安深蓝汽博店，销售人员热情招呼进店顾客。满减、补贴、抽奖……两江新区的汽车销售店纷纷推出新能源汽车购买优惠活动，前来咨询和试驾的消费者不少。

　　恢复和扩大消费离不开政策支持。重庆市大力培育消费新动能，推出一系列促消费政策和活动，并联动四川成都举行双城消费节。“通过双城联动，希望尽快掀起消费热潮。”重庆市商务委相关负责人表示。

　　重庆各区县和相关企业积极为消费市场暖场：在渝中区，元旦假期针对双城消费发放惠民消费券和“城市福袋”；北碚、南川、梁平等区县也陆续推出消费券……

　　“我们的项目获得了政府50万元支持补贴。”重庆金弓集团有限公司行政负责人蒋莉介绍，目前，该公司商业平台入驻商家27家，包括餐饮、酒店等服务业态。“我们将把补贴用于举办线下活动、项目建设等方面，助力进一步提振消费。”蒋莉说。

　　元旦假期，重庆主要商圈和重点监测商贸企业实现零售额72.85亿元，消费市场信心正在稳步恢复。“接下来，我们将持续深化落实促进消费恢复和支持个体工商户、中小微企业发展的各项政策措施，鼓励企业广泛开展促销活动。”重庆市商务委相关负责人说。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）